En kastrull med kallt vatten har kastats på den populära kärnkraftsdrogen.
Den 4 juni avbröts den nya patientregistreringen av RYZ101 pipeline under RayzeBio, ett rekordstort förvärv av BMS, av företaget på grund av bristen på tillgång på aktinid-225 (Ac-225), en ingående nuklid i RYZ101, som är en nyckelingrediens i RYZ101.
Inhemskt har beroendet av import av nuklidråvaror uppströms och bristen på lokalt utbud begränsat industrins utveckling, vilket har blivit branschens allmänna konsensus; och avstängningen av RayzeBios RYZ101-pipeline har fått investerare att verkligen inse att detta är ett globalt problem.
Sant som den globala kärnläkemedelsledaren Novartis, led också av brist på tillgång på nuklider för att begränsa kommersialiseringen av produkter för att släppa ett stort problem.
Som ni vet har Novartis Pluvicto, världens första kärnkraftskopplade drog (RDC) tungvikt, plågats av kapacitetsbrist (inklusive isotopbrist) sedan lanseringen. Det var inte förrän i slutet av oktober 2023 som FDA tog bort Pluvicto från läkemedelsbristlistan, vilket bara är en kortsiktig kapacitetsrisk som har lyfts, och betyder inte att det är en klar affär.
Novartis påskyndar också utformningen av produktionskapaciteten för kärnläkemedel och planerar i slutet av 2023 att spendera mer än 600 miljoner dollar för att bygga en produktionsanläggning för kärnläkemedel i Kina, och det nuvarande antalet av företagets produktionsanläggningar för kärnläkemedel har nått sex ( den amerikanska anläggningen i Indianapolis godkändes av FDA för produktion i början av 2024, och är för närvarande Novartis största produktionsanläggning för kärnkraftsläkemedel); baserat på garantin för produktionskapacitet, kommer företaget Pluvicto försäljningstopp guidning från $2 miljarder till $3 miljarder.
Med tanke på de begränsningar och risker som kärnkraftsproblemet medför, borde vi också känna lukten av de enorma möjligheter som gömmer sig i det.
1. Betydelsen av nukleär drogproduktion
Kort sagt, kärnmotsättningen i produktion av kärnläkemedel härrör huvudsakligen från flera nivåer: halveringstiden för nuklider som påverkar produktionen och distributionen, tillståndsbarriärerna för nuklidproduktion och svårigheterna med själva tillverkningsprocessen av kärnläkemedel.
Halveringstiden för olika nuklider sträcker sig från 0.0018 sekunder för polonium till 4,5 miljarder år för uran. För terapeutiska nuklider är både långa och korta halveringstider olämpliga, med för kort period som orsakar försörjnings- och produktionsproblem och påverkar hur länge ett terapeutiskt läkemedel kan verka i kroppen, medan en för lång period lämnar strålning i kroppen för långa tidsperioder, vilket resulterar i sämre patientföljsamhet och förhöjda säkerhetsrisker.
Halveringstiden för nuklider medför mycket "besvär".
Den omedelbara effekten av korta nuklidhalveringstider är behovet av att skydda bevarande- och transportaspekterna av försörjningskedjan.
Novartis' Pluvicto, till exempel, är en liten molekyl PSMA-förening som binder till den terapeutiska radionukliden Lu-177, så dess hållbarhet beror på halveringstiden för Lu-177, vilket är 6,647 dagar, och Pluvicto i sig har en hållbarhet på cirka 5 dagar, vilket innebär att nukliden behöver skickas till en fabrik för att direkt efter tillverkningen bearbetas till ett RDC-läkemedel, medan läkemedlet är färdigtillverkat. RDC-läkemedlet, medan läkemedlet snabbt måste skickas direkt till patienter för användning efter att produktionen är klar.
Den tätt sammanlänkade produktions-, konserverings- och transport- och distributionsindustrins kedja har ställt högre krav på alla kärntekniska läkemedelsföretag i världen, som inte bara behöver producera kärnläkemedel, utan också måste säkerställa snabb och säker distribution utan fel.
Det är värt att notera att nuklider huvudsakligen produceras på två sätt: reaktorer och gaspedaler, och för närvarande produceras 80 % av världens medicinska radionuklider i reaktorer, med ett stort antal reaktorer koncentrerade till Europa och USA. Tvärtom, om man bortser från kvalificeringen och certifieringen, den inhemska nuklidproduktionen och beredningsbristen på hårdvara och mogen teknologi, är endast en liten del av jod-131jag producerat inhemskt sedan 2008, och andra medicinska isotoper huvudsakligen beroende av import under lång tid, vilket oavsiktligt ökar instabiliteten i försörjningskedjan och kostnaden för råvaror för nuklider.
I den nya generationen av RDC-läkemedelsproduktionsnivå finns det också höga barriärer och vissa svårigheter, inte bara de tidigare nämnda nuklider behöver specifik utrustningsproduktion och användning av strikta krav, och för det andra, RDC som ett slags kopplade läkemedel, forskning och utveckling svårigheter, komplexa produktionsprocesser, nukleära läkemedelsföretag måste ha en mycket stark bakgrund och integrationsförmåga för att kunna slutföra denna serie av arrangemang.
Dessutom kan det globala utbudet och beredningen av -representativ nuklid Lu-177 och -representativ nuklid Ac-225 också visa en del av den nuvarande statusen för global nuklidproduktion och -beredning.
Lu-177 är för närvarande den mest använda nukliden i RDC. Även om många tillverkare planerar relevant reaktorkapacitet (inklusive ITM, Curium, etc.), ett stort antal prövningsläkemedel (cirka 305 kliniska prövningar som involverar Lu-177-märkta läkemedel runt om i världen) och ett stort antal reaktorer närmar sig slutet av deras livslängd har gjort att Lu-177 riskerar brist.
Å andra sidan har situationen med långvarigt beroende av importerad Lu-177 förbättrats i Kina, och det finns redan inhemska reaktorer som realiserar massproduktion och leverans av inhemsk Lu-177.
Ac-225 betraktas som ett potentiellt nytt val av terapeutiskt nukleärt läkemedel, inte bara 10-dagens halveringstid är längre än Lu-177, utan även alfastrålningen som den frigör är svagare i penetration och starkare avdödande förmåga, vilket innebär att det aktuella läkemedlet har möjlighet till bättre effekt och bättre säkerhet om ligandmålförmågan är lämplig.
För närvarande har flera tekniker visat sig användas för produktion av Ac-225, men det finns ännu inte en teknik som kan åstadkomma storskalig massproduktion för att möta kommersialiseringsbehov, och ett stort antal kärnreaktorer och gaspedaler har en årlig produktion på mindre än 1 curie.
2, de senaste nukleära drogsammanslagningarna & förvärven och investeringsfallen börjar dyka upp
Nyligen har kärnan av investerings- och M&A-fall inom kärnläkemedelsområdet, förutom stora läkemedelsföretag för att få fler potentiella nukleära läkemedel eller RDC-pipeline, produktionskapaciteten för M&A-målet också betonats mer och mer.
AZ:s två affärer för FusionPharmaceuticals och NucleusRadioPharma uttrycker sin "törst efter talang" inom kärnmedicinområdet, samtidigt som de drar fullt lärdom av Novartis Pluvictos otillräckliga produktionskapacitet som en föregångare.
Fusions centrala kliniska pipeline, FPI-2265, har stor potential för Pluvictos backline-terapi, och mer lovande är pipelinen ɑ nucleotide-targeted therapy (TAT), FPI-2068.
Förbisett är det faktum att Fusion-anläggningen har TAT-tillverkningskapacitet i klinisk och kommersiell skala och förväntas kunna producera upp till 100,000 doser per år. De senaste nyheterna visar att företagets tillverkningsanläggning har slutfört GMP-validering och producerat den första kliniska dosen av ɑ Nucleus riktad terapi.
AZ:s investering i Nucleus, ett kärnläkemedel CDMO med verksamhet som sträcker sig från formulering och analytisk utveckling till regulatoriska ansökningar och riktad strålterapiutveckling och tillverkning, är också engagerad i att bygga ett nätverk av försörjningskedja som syftar till att frakta, spåra och leverera material till patienter snabbare och mer effektivt .
Giant Novartis ökar också sin egen kapacitetsförsörjning, och förutom att bygga ett stort antal egna anläggningar, förvärvade den i maj kärnkraftsföretaget MarianaOncology. Marianas kärnpipeline är MC-339, en mekanism för en liten peptid molekyl för att bära ett radioaktivt aktinium (Ac) som nyttolast, som för närvarande är i pre- och post-Ind-stadiet.
Novartis noterade att förvärvet av Mariana främst drevs av dess förmåga att leverera kliniska kärnläkemedel, och att Mariana redan hade etablerat sin egen tillverkningsanläggning, och tillskottet av Mariana skulle kunna ge ett kortsiktigt uppsving för Novartis produktionskapacitet för nukleära läkemedel.
Förutom de välbekanta MNC-jättarna, konvergerar även europeiska och amerikanska ledare inom nukleärmedicin snabbt produktionskapaciteten, i april föreslog Curium att förvärva Monrol, för att avsevärt utöka Lu-177-kapaciteten och PET-nätverkets täckning.
3. Potentiella M&A ELLER tillväxtmöjligheter
Alla trender pekar mot en slutsats, nukleära läkemedelstillgångar hemma och utomlands med produktionskapacitet och avancerad produktionsteknik kommer med stor sannolikhet att bli potentiella M&A-mål. Tillbaka till det inhemska, med isbrytande utveckling av nya nukleära läkemedelsprodukter, kommer det traditionella kärnläkemedlet som stöder de ledande att brista i kraftfull vitalitet.
Från den globala trenden med ny kärnkraft, följer Ac-225 och Pb-212 för närvarande Lu-177 efter den populära FoU-riktningen, men också under de senaste 10 åren, de mest lovande drogerna in i kommersialiseringsfasen av området är sannolikheten för fusioner och förvärv mycket hög.
(Sönderfallsegenskaper hos medicinska alfa-emitterande nuklider)
ActiniumPharmaceuticals, en bioteknik känd för sin Ac-225-teknikfunktion, är också en global ledare inom antikroppsstrålningskopplingar (ARC). Även om det redan har lämnats in en marknadsföringsansökan för dess kärnpipeline, Iomab-B, är dess valda indikationer huvudsakligen hematologiska tumörer (AML), vilket något begränsar dess framtida marknadsfantasi.
Mer anmärkningsvärt är att Actinium äger cyklotronproduktionsmetoden för Ac-225 och metoden för att producera Ac-225 med hög renhet, som kan vara billigare och en metod med högre avkastning i kommersiell skala; företaget har också lagt fram den relevanta patenterade teknologin för svårigheterna med denna produktionsmetod (rening och återvinning av andra föroreningar).
PerspectiveTherapeutics är också ett kärnläkemedelsföretag dedikerat till upptäckt och utveckling av alfapartikelläkemedel, med dess utvalda teknik centrerad kring Pb-212-området.
För närvarande är företagets kärnpipeline till kliniken VMT- -NET (inriktad på SSTR2), VMT01 (inriktad på MC1R), PSV359 (inriktad på FAP-a), respektive, för behandling av neuroendokrina tumörer, melanom och pan- tumörarter, och ett antal kliniska data kommer att tillkännages under tredje kvartalet 2024.
På produktionssidan tecknade företaget ett 10-årskontrakt för leverans av råmaterial med US National Center for Isotope Development och förvärvade Lantheus tillverkningsanläggning i New Jersey, och samtidigt som det samarbetar med CDMO planerar företaget att fortsätta expandera sin egen kapacitetsförsörjning.
När man ser tillbaka på Kina har de nya RDC-läkemedlen inte kommit in i kommersialiseringsstadiet, men ser man in i framtiden kommer de traditionella stödjande kärnläkemedelsledarna fortfarande att ha en enorm fördel, de viktigaste företagen inkluderar China Tongyue och Dongcheng Pharmaceuticals.
Kina med talade och Dongcheng Pharmaceuticals i landet har en integrerad kärnläkemedel layout, inte bara med de listade nukleära läkemedelsprodukter och FoU-plattform, men också med nuklidproduktion bas och distributionsplattform nätverk.
Dessutom Yuanda Pharmaceutical genom år av layout framväxt, 2023 kärnkraftssegmentet intäkter på 220 miljoner Hongkong-dollar, en tillväxt på nästan 300%, den framtida kommersialiseringen av produkter och en mängd olika introduktion av pipeline leverans kommer att påskynda utbrottet av dess inkomst.
Slutsats: bubblan av nukleära droger finns, men det är långt ifrån mer än tillräckligt för att spricka, och med lösningen av det -nuklider terapeutiska drogproblemet, är sannolikheten att födelsen av bombdrogen än Pluvicto också är en tungviktare.
Möjligheten till M&A-evenemang måste fortfarande finnas.